糖皮质激素是治疗支气管哮喘（哮喘）的基石性药物，但其在慢性壅塞性肺疾病（COPD）治疗中却存在争议。然而在实活着界中因两栽疾病有相通的病理特征，如呼吸道慢性热症亲善流受限，导致激素在两栽疾病中的行使较为远大，原形上很众 COPD 患者并不克从激素中获好。本文通太甚享一例 COPD 患者的「艰难」抗热治疗过程，探讨激素在 COPD 中的行使，供行家参考。

 病例介绍

主诉：患者男，62 岁，身高 163 cm，体重 54 kg，因「一再咳嗽、咳痰 13 年，喘累 8 年，再发半月」住院。住院 13 年前，患者无清晰诱因展现咳嗽、咳痰，晨首后咳嗽较重，痰为白色泡沫痰，量少，易咳出。此后于气候转折或受凉后展现咳嗽、咳痰添重，每次发作约不息一周，每年不息 3 个月以上，自服头孢类及左氧氟沙星后可缓解。6 年前，患者劳力性气促症状添重，在医院诊断为「慢性壅塞性肺疾病」，给予抗感染等对症声援治疗后好转出院。出院后患者症状一再，于症状添重时自走服用「哮喘 1 号」。近半年来，因喘累症状一再添重，众次于院外就诊，遵医嘱规律服用布地奈德福莫特罗吸入剂及噻托溴铵干粉吸入剂，但症状缓解不理想。半月前，患者喘累症状清晰添重，为进一步诊治，遂到吾院就诊。（上下滑动浏览通盘新闻）查体：体温（T）36.7℃，脉搏（P）88次/分，血压（BP）124/85 mmHg ，呼吸（R）28次/分，双肺呼吸音粗，未闻及清晰干湿啰音及哮鸣音。辅检：胸片：1.双肺气肿，双肺间质性转折。2.双上肺破旧病灶。3.双上胸膜稍添厚。血通例：白细胞（WBC）5.91x109/L，中性粒细胞比（NE%）76.4%↑，C 响答蛋白（CRP）：<5.0mg/L，降钙素原（PCT）：0.05ng/ml，血沉：6mm/H。住院诊断：慢性壅塞性肺疾病急性添重期诊疗经过：整个用药过程如甘特图所示：患者治疗过程仅述「喘累」不适，偶有咳嗽、咳痰（白色泡沫痰），体温无变态，围绕「喘累」这一症状，临床主要从激素抗热、抗菌药物抗感染两条途径起程，经历全身行使大剂量糖皮质激素、抗过敏以及联用或更换稀奇行使级抗菌药物最后达到症状缓解的现在标。固然患者末了好转出院，但从上述用药史望，仅仅由于「喘累」缓解不理想，行使如此大剂量的激素及稀奇行使级抗菌药物，不免用药太甚之嫌，所以有人挑出云云的疑问：患者到底是激素抗热主要照样抗菌药抗感染更为主要？

诊疗思考

经历回顾分析发现该病例有两个特点：一是患者几次热症指标检查除中性粒细胞比提高外，其余均平常。二是患者有永远服用「哮喘 1 号」（据说含有地塞米松）用药史，能够造成激素倚赖或招架。所以推想患者对激素抗热响答较差是否和上述特征相关？从这个角度起程，笔者经历查阅指南和文献解读找到了答案。01慢阻肺热症并非哮喘热症，激素不是首选慢阻肺和哮喘在热症类型上存在隐微迥异：哮喘气道的热症细胞以嗜酸性粒细胞、胖大细胞、巨噬细胞为主，而 COPD 气道的热症细胞主要为中性粒细胞、巨噬细胞等为主，气道中大量活化嗜酸粒细胞的浸润是哮喘迥异于 COPD 的主要特点之一[1-2]，而钻研外明激素对嗜酸粒细胞的敏感性高于中性粒细胞，所以 2020 GINA 全球哮喘处理和预防策略一连了以前激素在哮喘治疗中的一线选举，而 2020 年 GOLD 慢阻肺全球倡议则强调血嗜酸性粒细胞 ≥ 300/uL 时行使糖皮质激素才隐微获好。02糖皮质激素对中性粒细胞不敏感性的机制激素对中性粒细胞抗热成绩降落的机制不明，能够与激素受体亚型 GR β 外达的相关 [3]，其因为能够是 COPD 患者的 GRβ / GRα 较高，毁伤 GRα 功能，导致对激素的不敏感。另外，COPD 急性添重期对激素不敏感是安详期已存在激素不敏感状态的一连，或存在由急性添重期迅速添众的中性粒细胞介导的无答答[4]。另有文献指出糖皮质激素对 COPD 治疗不敏感除中性粒细胞因素外，包括以下因素：①遗传因素：遗传突变与激素对 COPD 不敏感的发生机制间的直接相关并不清晰，但有证据外明，遗传易感性能在 COPD 的发生机制中发挥主要作用 [5]。②氧化答激和组蛋白脱乙酰酶活性（HDACs）降落：激素可经历竞争结相符位点和添强 HDACs 活性等机制阻断热症信号转导过程，但由于氧化答激响答的不息存在，不光缩短了激素-受体复相符物的核移位，阻断了激素的抗热症响答效答，更主要的是，还清晰降矮了肺构造中 HDACs 活性 [6-7]。③激酶信号通路：主要有 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）提高、磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）/Akt 途径 [8-9] 等。03激素治疗 COPD 气道热症不敏感的对策对激素不敏感 COPD 能够必要大剂量的糖皮质激素来限制病情，面临的不良响答风险较高，所以对激素不敏感 COPD 挑出相符理有效的治疗策略具有主要意义，基于现在对 COPD 气道热症特征的意识，修复激素功能是答对 COPD 气道热症激素治疗不敏感的主要对策。①磷酸二酯酶按捺剂：茶碱是临床上最为常见的非选择性磷酸二酯酶按捺。有钻研证实，茶碱能够激活HDAC2，从而反转激素招架[10-11]，茶碱还可经历按捺氧化答激时PI3Kδ的活化来修复激素的功能，从而增补其在激素治疗COPD不敏感时的抗热作用[12]。②p38MAPK 按捺剂：有钻研终局外明，COPD 患者肺中 p38MAPK 外达提高，选择性 p38MAPK 按捺剂可缩短 COPD 患者血中热症指标的外达 [13]，另外一栽新式 p38MAPK 按捺剂 ph-797804 已经经历了 Ⅱ 期临床试验，可隐微改善中重度慢性壅塞性肺疾病患者的肺功能和呼吸难得症状 [14]。③抗氧化剂：氧化答激以及氧化物不光能转折药物作用的靶点，还能降矮激素的响答性，而抗氧化剂能够影响核因子 -κB 活化、组蛋白修饰和热症基因外达 [15]。高剂量 N-乙酰半胱氨酸和羧甲司坦已经被钟南山团队证实可有效用于慢阻肺患者的治疗。④磷酸肌醇 3 激酶按捺剂：现在有动物实验证实磷酸肌醇 3 激酶按捺剂可使中粒细胞召募缩短 [16]。另外，长效β受体激动剂行为一栽临床上常用的支气管舒张药物普及行使于慢阻肺患者，说相符吸入激素能够产生更好的疗效，并挑高激素的响答性。04激素抗热 OR 抗菌药抗感染回到最初的题目，笔者认为该患者无脓痰、无发烧，感染性指标无清晰变态，不声援感染引首的急性热症发作，也不相符 2020 年 GOLD 慢阻肺全球倡议的抗菌药物行使选举，所以抗菌药物在该患者的治疗中不占主要地位。但就激素抗热治疗而言，如前所分析，并不所以添大激素用量为中央，而所以恢复激素敏感性为主要现在标。由于与平常受试者相比，慢阻肺患者的 HDAC 酶活更矮，且随着疾病添重，HDAC 酶活降矮越隐微 [17]，即使是高剂量的口服或吸入激素也无法按捺慢阻肺热症。原形上大剂量激素不光能够不克按捺中性粒细胞的热症响答，而且会损坏中性粒细胞的凋亡，使中性粒细胞不息开释热性介质、超氧化物和中性粒细胞弹性蛋白酶等，进而导致构造毁伤，并使热症响答不息存在 [5]。该患者治疗第 10 天复查血通例，中性比上升 9 个百分点，是否与大剂量糖皮质激素相关值得疑心。

诊疗外的思考

抛开本案例的情况，现在激素在 COPD 中治疗地位在逐渐降落，近年来 GOLD 指南均只选举分组为 C/D 的患者在行使长效支气管后仍有呼吸难得症状者方可行使激素治疗，因为在于除缓解症状作用有限，还有不可无视的不良事件。一项体系综述纳入了 43 项钻研、共计超过 30,000 例慢阻肺患者，终局外明布地奈德和氟替卡松组发生肺热的风险是安慰剂的 1.62 和 1.78 倍 [18]。另外，激素对中性粒细胞吞噬作用的按捺，能够会削弱中性粒细胞的杀菌作用。一项为期 1 年的前瞻性、随机、盛开标签的钻研纳入了 60 例安详期慢阻肺患者，随机批准沙美特罗 50μg 或沙美特罗 / 氟替卡松 50/500μg，主要尽头是治疗过程中痰液细菌载量的转折。终局外明，与沙美特罗相比，沙美特罗 / 氟替卡松隐微增补痰液的细菌载量，转折痰液微生物组成，增补气道湮没致病菌的载量；这些转折能够导致额外的肺热或急性添重风险 [19]。

幼结

1. 慢阻肺热症和哮喘热症存在隐微迥异，激素治疗 COPD 改善肺功能、缓解呼吸难得症状的作用有限。2. 挑高糖皮质激素治疗 COPD 敏感性答以恢复其功能为主，而不是添大剂量。3. 糖皮质激素增补 COPD 肺热风险，治疗取弃按照 GOLD 治疗提出。总的来讲，COPD 对激素治疗不敏感性的发病机制、治疗策略方面仍有很众缺少，片面治疗仍在追求中，但临床实践中答仔细对病史、用药史的搜集、分析，以及辅检终局的行使，避免展现本文患者云云盲现在标或尝试性的治疗，尤其大剂量糖皮质激素或广谱抗菌药的行使，既增补不良响答风险，又增补患者经济义务。相符理行使糖皮质激素从识别能够从激素治疗中获好的患者最先，倘若不克切确定位的话，按照现在的 GOLD 治疗提出，对于病情较主要（症状较众的D组患者）、急性添重风险较高 (≥2 次中度急性添重或  ≥1 次导致住院)、有哮喘病史或嗜酸性粒细胞添众患者答考虑行使糖皮质激素，并厉格限制剂量。策划 | 幼舒克  绪国投稿 | drugs@dxy.cn题图 | 站酷海洛  参考文献：[1] 崔德建.支气管哮喘与慢性壅塞性肺疾病气道热症及气道重塑的异同[J].感染、热症、修复,2015,16(1):7-9.[2] Barnes P J. Mechanisms in COPD: Differences From Asthma[J]. Chest, 2000, 117(2):10S-14S.[3] Barnes PJ.New molecular targets for the treatment of neutrophilic diseases[J].J Allergy Clin Immunol,2007.119:l055-1062.[4] PujolsL, Mullol J, Roca-Ferrer J, et a1. Expression of glueocortieoid receptoralpha-and beta-isoforms in haman cells and tissues[J].Am J Physiol Cell Physiol,2002.283:C1324-CI331.[5] 辛晓峰.慢性壅塞性肺疾病气道热症对糖皮质激素不敏感的机制及对策[J].中华结核与呼吸杂志,2011,34(11):852-854.[6] OSOATA G, YAMAMURA S, ITO M, et al.Nitration of distinct tyrosine residues causes in activation of histone deacetylase 2[J].Biochem Biophy Res Commun, 2009, 384:366-371.[7] Rahman I,Gilmour PS,Jimenez LA,eta1.Oxidative stress and TNF-alpha induce histone acetylation and NF-kappaB/AP-l activationin alveolar epithelial cells:potential mechanism in gene transcription in lung inflammation[J].Mol Cell Biochem,2002,234-235:239-248.[8] Renda T,Baraldo S,Pelaia G,eta1.Increased activation of p38 MAPK in COPD[J].Eur Respir J.2008,31:62-69.[9] IMarwiek JA,Caramori G Casolari P, eta1. A role for phosphoinositol 3-kinase delta in the impairment of glucocorticoid responsiveness in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125:1146-l153.[10] Cosio BG,Tsaprouni L,Ito K eta1.Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages[J].J Exp Med,2004,200(5):689-695.[11] Ford PA,Durham AL,Russell RE,eta1, Freatment efects of low-dose theophylline combined with an inhaled eorticosteroid in COPD[J].Chest,2010,137:1338-344.[12] To Y,Ito K,Kizawa Y,eta1.Targeting phosphoinositide-3-kinase-deha with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Cril Care Med,2010,182:897904.[13] Singh D,Smyth L,Borrill Z,eta1.A randomized,placebo-controlled study of the effects of the p38 MAPK inhibitor SB-681323 on blood biomarkers of inflammation in COPD patients[J].J Clin Pharmaeol,2010,50:94-100.[14] Macnee W,Allan RJ,Jones I,eta1.Efficacy and safety of the oral p38 inhibitor PH-797804 in chronic obstructive pulmonary disease:a randomised clinical trial[J].Thorax,2013,68(8):738-745.[15] Rahman I,Adcock IM,Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD[J].Eur Respir J,2006,28(1):219-242.[16] Thomas M,Bold P,Bjorhall K,eta1.Redefining the asthma treatment paradigm using a locally administered dual PI3Kgd inhibitor[J].Eur Respir J,2016,48(suppl60):OA468.[17] Ito K, Ito M, Elliott W M, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease.[J]. Expert Opin Ther Targets, 2005, 9(6):1111-1121.[18] Kew KM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 ;10;(3):CD010115.[19] Contoli M, Pauletti A, Rossi M R, et al. Long-term effects of inhaled corticosteroids on sputum bacterial and viral loads in COPD[J]. European Respiratory Journal, 2017, 50(4):1700451.